奥泽匹克是否是新的抗炎神药?

(SeaPRwire) –   近十年前,一位外表瘦弱、性格内敛的二十多岁女性梅根来到我的诊所,她手写整齐地提交了一份有关她胃肠道病史的详细文件。该文件包括她在青少年时期被诊断出克罗恩病的初次诊断,她为去除受累肠道部分而进行的多次手术,以及她所患的各种症状,包括恶心、每天腹泻十余次,完全依靠通过静脉输液获得营养,即总肠内营养。相比大多数人的二十英尺小肠,她只剩下约二十英寸,被诊断出短肠综合征。在随后的几个月里,我们尝试了各种治疗方法,但她仍然难受,大多数时间都被困在家中,无法集中精力学习,也无法与朋友短期出游。最后,我开始给她用一种相对新的注射药Gattex(泰德格鲁替)。Gattex改善了肠道血流和吸收,减慢胃排空,增加肠道内细小指状突起称为乳头的高度。在她开始用药六个月左右,梅根不仅没有肠胃症状,而且能在周末停用总肠内营养,这对她来说之前是难以想象的。Gattex是一种昂贵的药物,仅适用于某些临床情况下治疗罕见病患者。这种药物在肠胃科内外获得关注的速度较慢。在随后的几年里,我继续为像梅根这样的患者使用它。对于这些患者来说,它似乎无比奇迹。

今天,另一种胰高血糖素样肽GLP-1广受称赞,令人惊叹。GLP-1与GLP-2一样,是肠道细胞分泌的一种激素,目前正在研究其在短肠综合征患者中的应用。与Gattex不同,但是,模拟GLP-1的药物(GLP-1s)目前被开立用于美国今天最常见的慢性疾病之一——糖尿病和肥胖症——并在过去几年在体重管理方面受到了大量媒体关注。传统上,GLP-1s是为治疗2型糖尿病而开发的。这些注射药物类似人体在进食后产生的激素,刺激胰腺分泌胰岛素,降低血糖水平。它们会减慢消化过程,减少食欲。它们影响控制饥饿的大脑区域,告诉你的大脑更长时间感觉饱足。不足为奇,GLP-1s可以导致体重下降——这对许多同时患有体重问题的糖尿病患者来说是一个受欢迎的副作用。某些GLP-1s现在获得FDA批准用于慢性体重管理,包括Wegovy(赛麦格列)和Saxenda(利拉格列),而其他如Ozempic(赛麦格列)被批准用于2型糖尿病,但被非法用于体重管理——包括为了美容减肥,在名人和社交媒体影响人的推广下变得流行。

如果GLP-1激动剂如Wegovy和Ozempic是现代奇迹药物,那么它们对体重和血糖的影响只是它们惊人故事的一部分。GLP-1s和GLP-2s的一个较少知道的特征是它们可能降低体内局部和系统性炎症,既在肠道,也在其他部位。我们今天知道,炎症可能是各种疾病发生的一个重要风险因素。低水平的炎症与广泛的慢性疾病有关,包括心脏病、癌症、肥胖病、糖尿病和神经退行性疾病,所有这些都可以在一定程度上被视为慢性炎症性疾病(CIDs)。在肥胖个体中,体内深处的脂肪尤其是腹腔脂肪24小时不断产生低水平的炎症。炎症可能是肥胖个体发展其他CIDs的一个核心机制,包括顶级杀手如心脾病和癌症。新兴研究表明,通过抗炎途径,GLP-1s可能对各种CIDs有利,不仅对糖尿病和肥胖症患者有利,对没有这些条件的患者也有利。

最近的数据表明,GLP-1s在心脏病方面很有用,这种病目前是全球男性和女性首要死因。2023年8月,由Wegovy生产商诺和诺德公司资助的一项研究发表在《新英格兰医学杂志》上。研究人员将529例肥胖并患有心脏衰竭的患者随机分配给每周一次赛麦格列或安慰剂组,发现接受赛麦格列治疗的患者不仅体重下降更多,而且症状和运动能力也有所改善。

2023年11月,诺和诺德公司资助的一项重要临床试验SELECT试验结果引起轰动。约1.7万名体重过重或肥胖但没有糖尿病的心血管疾病患者被随机分配每周一次赛麦格列或安慰剂组几个月。研究结束时,研究人员发现接受赛麦格列治疗的患者不仅减肥,心血管事件(包括心血管死亡、心脏病发作和中风)下降达到惊人的20%。此外,赛麦格列还使心力衰竭和全因死亡率分别下降18%和19%。有趣的是,赛麦格列似乎在患者减肥前的前几个月就开始预防心脏病发作,支持患者不必先减肥就开始体会到药物的心血管效益。

在SELECT试验中接受最高剂量赛麦格列的患者,体内系统性炎症下降。这种炎症水平的降低可能是赛麦格列产生心脏效益的一个重要机制。研究显示,升高的低水平炎症是心脏病发作、中风和心血管事件死亡的独立风险因素。赛麦格列还有助于改善心脏病的传统风险因素,包括体重过重和肥胖以及血压、血糖和胆固醇水平升高。这些传统风险因素又与慢性低水平炎症有关。

除心脏病外,GLP-1s可能在其他CIDs中也有作用。在过去几十年中,50岁以下早期癌症的发病率一直在上升。这一全球性疫情增长在很大程度上归因于环境和生活方式因素,如不良饮食、缺乏运动和污染,所有这些都可以在体内引发炎症。2023年12月,凯斯西储大学的研究人员发布了一项涉及100万例2型糖尿病患者的全国性观察研究结果。从2005年到2019年,这些患者被开立了不同的抗糖尿病药物。与其他抗糖尿病药如胰岛素和米格列钠相比,GLP-1s可以降低结肠癌的风险,不论患者是否仅患有糖尿病还是同时患有糖尿病和体重过重或肥胖。观察研究无法证明因果关系,理解GLP-1如何影响癌症可能因癌症发生的多因素性质(包括遗传和环境影响)而复杂。然而,我们今天知道炎症是癌症的特征之一。炎症在许多情况下推动癌症的发生和发展,从正常细胞转变为恶性细胞的早期遗传和表观遗传影响,到癌细胞在体内继续增长和扩散。GLP-1s可能通过控制体重和血糖以外的途径影响促进癌症的通路,即通过其独立于这些传统风险因素的抗炎效应。

大量糖尿病或肥胖症患者还患有其他慢性疾病,如关节炎和心血管疾病。这些疾病也与炎症有关。GLP-1s可能通过其广泛的抗炎机制,不仅改善糖尿病和肥胖症本身,还有助于这些其他疾病。